• 07/06/2023
D - Qual è il tema di questo libro, “autofagia”?

Tamotsu Yoshimori: L'autofagia è un sistema di riciclaggio delle cellule. Qualcosa come un Pac-Man appare nella cellilaa, prende la sostanza all'interno della cellula e la trasporta alla fabbrica di decomposizione. Le sostanze trasportate alle fabbriche di decomposizione all'interno della cellula vengono degradate e riciclate in nuove sostanze. Una serie di tali processi è chiamata autofagia.
Come funzione principale dell'autofagia, ci sono tre aspetti: garantire fonti di nutrienti, ricambio di componenti cellulari e isolamento e rimozione di sostanze nocive.
Il primo è garantire una fonte di nutrienti, che è la funzione di decomporre i componenti intracellulari per creare la fonte di nutrimento necessaria per la sopravvivenza. Questa funzione diventa attiva quando le cellule sono affamate. Dal momento in cui nasce un cucciolo di mammifero, il cordone ombelicale non fornisce più nutrimento. Tuttavia, non possono sopravvivere fino a quando non possono nutrirsi da soli. Si considera che ciò sia dovuto al fatto che la nutrizione è assicurata dall'autofagia.
Il secondo, il turnover dei componenti cellulari, è un fenomeno che si verifica quotidianamente nel nostro corpo. Suddivide i contenuti delle cellule per creare nuove parti. Ciò mantiene le cellule sempre fresche. Quando il turnover cellulare si interrompe, le cellule diventano più vecchie e meno funzionali.

Entrambe le due funzioni spiegate finora sono la decomposizione di sostanze dell'intracellulari. D'altra parte, l'obiettivo della terza funzione dell'autofagia, l'isolamento e la rimozione di sostanze nocive, include batteri e virus che sono entrati dall'esterno'. Anche l'autofagia sta attirando l'attenzione come nuovo sistema immunitario.

D - Prof. Yoshimori, lei ha annunciato nel 2000 che una proteina chiamata LC3 è coinvolta nell'autofagia nei mammiferi. Potrebbe parlarci del processo che ha portato alla scoperta e di come si è sentito quando l'ha scoperta?

Yoshimori: Il fenomeno stesso dell'autofagia è noto dagli anni '60. Il problema era che poteva essere osservato solo con un microscopio elettronico. Per osservare le cellule con un microscopio elettronico, le cellule devono essere fissate ed evacuate. I fenomeni di autofagia non possono essere osservati in condizioni di vita. Abbiamo attaccato una proteina fluorescente a LC3. Di conseguenza, è diventato possibile osservare il fenomeno dell'autofagia nelle cellule viventi utilizzando la microscopia a fluorescenza utilizzando il luminoso LC3 come marcatore.
Quando guardiamo attraverso il microscopio, possiamo vedere LC3 incandescente e autofagosomi (sacche sferiche che confinano sostanze nel citoplasma, simili al Pac-Man menzionato prima) che vengono generati nelle cellule. È stato molto commovente. Sono stato molto felice di poterlo vedere.
Penso sarei stato in grado di ottenere un brevetto per la tecnologia di visualizzazione degli autofagosomi usando LC3 come marcatore. Tuttavia, a quel tempo, non avevo l'idea per ottenere un brevetto.
Ad ogni modo, avevo un forte desiderio di far avanzare il campo dell'autofagia insieme ai ricercatori di tutto il mondo. Pertanto, abbiamo fornito LC3 ai ricercatori di tutto il mondo. Certo, gratuitamente.
I ricercatori di tutto il mondo sono ora in grado di osservare i fenomeni di autofagia con un microscopio a fluorescenza utilizzando LC3 come marcatore. Sono molto felice di aver potuto contribuire allo sviluppo della ricerca sull'autofagia.

D - Lei ha menzionato tre funzioni principali dell'autofagia: assicurare i nutrienti, trasformare i componenti cellulari e sequestrare e rimuovere le sostanze nocive. C'è la possibilità che la quarta e le successive funzioni vengano scoperte in futuro?

Yoshimori: In effetti, sono già state scoperte funzioni diverse dalle tre menzionate sopra.
Questo è un argomento un po' tecnico, ma c'è qualcosa chiamato presentazione dell'antigene da parte delle cellule immunitarie.
Ad esempio, supponiamo che un virus invada il tuo corpo. Un tipo di cellula immunitaria espone quindi una parte del virus, dicendo ad altre cellule immunitarie che questo virus è il nemico. In quel momento, c'è un meccanismo che taglia una parte della superficie del virus nella cellula e la trasporta sulla superficie della cellula. L'autofagia è coinvolta in questo meccanismo. È già stato riportato che l'autofagia contribuisce alle fasi sequenziali della presentazione dell'antigene del virus dell'influenza.
Inoltre, l'autofagia è un sistema che consegna sostanze intracellulari agli impianti di riciclaggio. Su un argomento leggermente diverso, l'attenzione è focalizzata sulla secrezione di strutture chiamate esosomi da parte delle cellule. Gli esosomi dovrebbero essere applicati a metodi terapeutici e diagnostici per varie malattie. Si ritiene che l'autofagia sia coinvolta anche nel processo di rilascio degli esosomi dall'interno all'esterno della cellula.
Dopo aver scoperto cose nuove attraverso varie ricerche, penso che ci siano buone probabilità che il numero delle funzioni principali aumenti dalle attuali tre a quattro, cinque e così via.

D - In questo libro è stato scritto che non aveva previsto che la ricerca sull'autofagia avrebbe portato alla prevenzione delle malattie e allo sviluppo di metodi terapeutici. Come si è sentito quando la sua ricerca, iniziata per curiosità, si è trasformata in ricerca per la prevenzione, il trattamento delle malattie e il mantenimento della salute umana?

Yoshimori: Il prof. Ohsumi ha ripetutamente affermato: La ricerca che non si sa se sarà utile o meno e più o meno preziosa. Lo penso anch'io. Questo non vuol dire che non bisogni ricercare. (ride)
In caso diventi anche utile, possiamo ottenere un diverso tipo di piacere. Sono specializzato nella ricerca sull'autofagia nei mammiferi e sono interessato agli esseri umani. Dato che frequento la facoltà di medicina da molto tempo, ho un forte desiderio di curare le malattie e auguro a tutti di essere in salute. Quindi sono stato felice quando ho trovato la possibilità di applicarlo.

D - Nel 2009, ha scoperto una proteina chiamata Rubicon, che funge da freno all'autofagia. Perché l'autofagia ha bisogno di freni?

Yoshimori: L'autofagia è un sistema che scompone il contenuto delle cellule. Andare fuori controllo dell'autofagia è sfavorevole per le cellule. Pertanto, ho pensato che l'autofagia potesse aver bisogno di un freno. Penso che quel freno sia il Rubicone.
Recenti studi hanno dimostrato che Rubicon è strettamente correlato all'invecchiamento. Il rubicone aumenta inutilmente con l'età. Quando si crea una proteina, è necessario leggere il gene, che è il modello per quella proteina. Stessa cosa con Rubicone. Man mano che invecchi, l'interruttore che legge il gene Rubicon sembra rimanere acceso.
In altre parole, in molti organi, il rubicone aumenta in modo anomalo, frenando l'autofagia e, di conseguenza, le cellule si deteriorano. Perché l'invecchiamento attiva un interruttore così scomodo? Sembra che gli organismi siano programmati per invecchiare di proposito.

D - Sta attualmente sviluppando farmaci e integratori che sopprimono l'azione di Rubicon e prevengono il deterioramento dell'autofagia. D'altra parte, sentivo che se l'aumento di Rubycon fosse stato soppresso eccessivamente, il fattore soppressivo per la decomposizione cellulare sarebbe andato perduto e il corpo sarebbe stato sovraccaricato. Per favore, ci parli delle difficoltà nella ricerca e nello sviluppo della scoperta di farmaci e integratori che applicano Rubycon.

Yoshimori: Lo sviluppo di farmaci è sempre accompagnato da rischi come gli effetti collaterali. Lo stesso vale per i farmaci che applicano Rubicon. Tuttavia, non puoi sapere se è buono o cattivo finché non lo provi. Studi sugli animali hanno dimostrato che abbattere Rubicon prolunga la vita e riduce il rischio di malattie legate all'età.
D'altra parte, nel caso delle cellule adipose, è stato confermato sperimentalmente che l'eliminazione del Rubicone attiva eccessivamente l'autofagia e compromette la funzione cellulare. Questo è se hai eliminato il Rubicone con solo cellule adipose. I topi che hanno perso Rubicon in tutto il corpo non mostrano alcun sintomo avverso.
Ci sono vari equilibri nel corpo. È stato anche scoperto che quando nel corpo accadono contemporaneamente cose cattive e buone, le cose cattive vengono soppresse. Pertanto, sono piuttosto ottimista sull'applicazione della tecnologia di soppressione dell'aumento Rubicon ai farmaci. Certo, c'è ancora bisogno di procedere con un'attenta ricerca prima di portare i farmaci attualmente in fase di sviluppo alla fase di sperimentazione clinica.

D - Attualmente sta conducendo ricerche congiunte con 10 dipartimenti clinici presso l'Autophagy Center, Graduate School of Medicine, Osaka University. Inoltre, in passato, è stato coinvolto in ricerche congiunte con professori della Facoltà di Odontoiatria. Può parlarci della gioia di collaborare con persone provenienti da vari settori?

Yoshimori: La ricerca congiunta è molto importante. Oltre ai medici clinici e ai dentisti dell'Autophagy Center, sto collaborando con ricercatori di tutto il mondo.
Penso che le aziende possano anche portare a un grande sviluppo collaborando con altri settori. È lo stesso con la ricerca e credo che la chiave per creare una grande innovazione sia quanto puoi lavorare con persone di campi diversi. Ho dato vari contributi nel campo dell'autofagia dei mammiferi. Non credo che sarei stato in grado di farlo da solo.
Quando ero giovane, ho studiato all'estero in Germania. A quel tempo, ho fatto molti amici di varie nazionalità, non solo tedeschi. Sono ancora in contatto con loro. Quando sono nei guai, ricevo informazioni che mi aiutano.
Credo che la ricerca sia guidata in ultima analisi dalle reti umane. Viaggia in tutto il mondo e fare amicizia con molte persone. È privilegio e piacere dei ricercatori. Voglio che i giovani sappiano che esiste un mondo così meraviglioso là fuori.

D - Lei ha fondato la società di venture capital per l'autofagia AutoPhagyGO Co., Ltd. nel 2019 e funge da consulente tecnico. Perché ha deciso di fondare una società di venture capital in un ambiente dedito alla ricerca di base?

Yoshimori: Io stesso ho costruito una carriera come ricercatore di base per più di 40 anni e non ho mai pensato di avviare una società di venture capital.
Nel campo dell'autofagia, il Giappone è al primo posto al mondo per numero di citazioni di articoli, che è uno degli indicatori dell'eccellenza accademica. Il Giappone è leader mondiale nella ricerca di base. Tuttavia, quando si tratta del numero di brevetti, il Giappone perde non solo contro Stati Uniti e Cina, ma anche contro la Corea del Sud. Questo è un modello comune in Giappone, non solo nel campo dell'autofagia. E' un vero peccato che i risultati della nostra ricerca di base non siano stati messi in pratica nella società. Io stesso non so molto di affari, ma quando ne ho sentito parlare da persone intorno a me, ho deciso di creare una società di venture capital.
Inoltre, la ricerca di base in Giappone dipende attualmente dai finanziamenti del governo. Guadagna denaro implementando socialmente l'autofagia. Con quei soldi, farò ricerca di base e la implementerò nella società. Volevo anche creare un esempio di tale ciclo ecologico.
Voglio anche mostrare al mondo che cose utili possono nascere dalla ``ricerca che può o non può essere utile'', iniziata dal professor Ohsumi. Se le cose andranno bene, penso che ci sarà un movimento sociale per destinare una certa quantità di budget a ricerche che possono o non possono essere utili.

Ma alla fine, probabilmente la mia motivazione più forte è che mi piace fare cose nuove. Indipendentemente dall'età, voglio sempre provare cose nuove. In AutoPhagyGO, vorremmo sfidare varie cose, come lo sviluppo di integratori, cosmetici e agenti diagnostici, nonché la scoperta di farmaci che applicano l'autofagia.
L'aspettativa di vita in buona salute dei giapponesi è di circa 10 anni inferiore all'aspettativa di vita media. Ciò significa che molte persone trascorreranno gli ultimi dieci anni della loro vita a combattere la malattia. Molte persone diventano costrette a letto. Voglio in qualche modo ridurre il divario di 10 anni tra l'aspettativa di vita media e l'aspettativa di vita sana. Voglio che molte persone siano in salute fino alla fine. Se riusciamo a raggiungere questo obiettivo, possiamo contribuire alla felicità individuale. Contribuirà inoltre a risolvere il problema della pressione sulle finanze nazionali dovuta all'aumento delle cure infermieristiche e delle spese mediche.
Spero che la mia lunga ricerca sull'autofagia contribuisca alla realizzazione di una sana longevità.